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                NK細胞——照亮癌癥免疫療法

                日期:2016-06-20 16:01:12 

                導讀:近兩年,投資者對NK細胞癌癥免疫療法的興趣不斷增長,去年7月,專注于NK細胞研究的NantKwest IPO募得2.6億美元;同時,一大批公司和機構將目光投向了這一領域。



                1月11日,法國Innate Pharma公司宣布與賽諾菲達成價值4.51億美元的研究合作和授權協議,共同開發雙特異性抗體,推進NK細胞免疫療法。近兩年,投資者對NK細胞癌癥免疫療法的興趣不斷增長,去年7月,專注于NK細胞研究的NantKwest IPO募得2.6億美元;同時,一大批公司和機構將目光投向了這一領域(如下圖)。




                NK細胞免疫療法的研究熱潮部分是源于T細胞檢查點抑制劑的成功,相關的抗體已經用于黑色素瘤、肺癌和腎癌的治療。NK細胞屬于先天免疫系統,擁有一定的優勢。與T細胞不同,在殺死腫瘤細胞前,NK細胞不需要腫瘤特異性識別或者克隆擴增。到目前為止,人體試驗并未顯示檢查點抑制劑療法會引起的嚴重autoimmune-like副作用,或者CAR-T療法會引起的細胞因子釋放綜合征。不過,科學家們依然對NK療法治療實體瘤的能力以及單獨治療的長期效益表示懷疑。

                NK細胞如何發揮作用

                NK細胞是一種有效的“殺手”,但其細胞毒性作用受細胞表面上大量受體的控制。抑制受體(KIR是非常重要的一種,killer immunoglobulin-like receptor)能夠識別幾乎所有有核細胞上的主要組織相容性復合體(MHC)I類分子,阻止NK細胞的激活。這種Self-Tolerance機制能夠防止潛在的宿主細胞殺傷。要想發揮攻擊作用,NK細胞必須首先被激活,這往往發生在NK細胞遇到缺乏MHC I類分子的細胞時;而通常病原體或腫瘤細胞中的I類MHC的表達會下調。

                NK細胞抗癌療法部分公司開發進展

                2002年,科學家們首次發現NK細胞能夠大大增強腫瘤殺傷。研究結果表明,接受I類KIR-MHC錯配(mismatched)骨髓移植的急性骨髓性白血病患者五年無復發存活率達到100%,而接受I類KIR-MHC匹配(matched)骨髓移植的患者五年無復發存活率只有25%。不久后,一些公司開始致力于開發相關的療法復制上述研究中的結果,推動NK細胞在腫瘤學中的應用。

                Innate Pharma

                2007年,Innate Pharma開始了抗KIR單抗在血液惡性腫瘤中的試驗。2011年,BMS從Innate獲得了抗KIR單抗lirilumab的許可。目前,BMS正在進行lirilumab針對血癌和實體瘤的六種組合療法試驗,大部分是與其它免疫療法聯合。同時,Innate Pharma已經完成了該藥單獨治療急性髓系白血?。ˋML)的試驗,相關數據有望在今年下半年公布。

                目前為止,抗KIR抗體顯示了良好的安全性。然而,抗KIR療法一個潛在限制是,它可能會自相矛盾地阻礙NK細胞的激活。研究發現,lirilumab連續抑制KIR會阻止NK細胞的“武裝”,讓其產生“惰性”,失去殺傷能力。Innate Pharma單方治療AML的臨床試驗中一部分是lirilumab間斷給藥,另一部分是連續給藥。此外,Innate Pharma還在與阿斯利康共同進行靶向另一個抑制受體的monalizumab的2期臨床試驗。

                賽諾菲與Innate Pharma合作開發的是靶向NK細胞激活受體的雙特異性抗體。其中一個抗原-結合片段是靶向NK特異性激活受體NKp46,另一個片段是靶向腫瘤抗原。這將拉近激活的NK細胞與癌細胞間的距離。這一原理與安進獲批的雙特異性抗體Blincyto (blinatumomab,借助的是T細胞)相似。Innate Pharma CSO Nicolai Wagtmann認為,雙抗刺激NK細胞可能會帶來更好的效果,因為它即便在非常高的劑量下也不會產生細胞因子風暴。

                Affimed Therapeutics

                除Innate Pharma外,德國的Affimed Therapeutics公司也在開發一種不同的雙特異性抗體,即AFM13;它的一個片段是靶向NK細胞表達的受體CD16 (FcγRIII),另一半片段是靶向腫瘤抗原。結合CD16觸發NK細胞的腫瘤殺傷作用是通過抗體依賴的細胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity ,ADCC),這是一種重要的NK細胞效應機制。目前,AFM13開發處于2期臨床階段。

                NantKwest

                自2002年以來,NantKwest已經利用NK-92來源的細胞治療了約50名癌癥患者,并取得了一些持久緩解。NK-92最初來源于NK淋巴瘤患者的血液,該細胞系不表達KIRs。不知為何,大部分患者不排斥這種細胞。NantKwest通過裝上一個CAR對NK92進行了改造,很快將針對膠質母細胞瘤進行試驗。

                NantKwest的CSO Hans Klingemann認為,相比T細胞,NK細胞是更好的CAR載體,因為NK細胞不會存在數月或數年,也不會產生如B細胞耗盡一樣的副作用。此外,NK細胞可通過多種方式殺死腫瘤,包括通過細胞因子激活的DC細胞間接刺激T細胞響應。NK-92目前主要暴露的缺點是生存期較短,從而需要頻繁注射,且目前還未經大型隨機試驗驗證。

                未來發展方向

                事實上,NK細胞大多數存活時間很短,且腫瘤可以通過分泌像IL-10 和TGFβ一樣的細胞因子,或者使 NK細胞激活受體的可溶性配體脫落等方式使其失活。抑制KIR的一個亞型對激活NK細胞來說是遠遠不夠的,抗體雞尾酒療法可能是產生更好療效的必要選擇。同時,盡管NK細胞對早期抗腫瘤免疫反應非常重要,但是在對抗實體瘤方面依然是很大的難題。免疫學家Kerry Campbel表示,T細胞也必須被動員起來。


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